1576 yılında dünyaya gelen Handan Sultan, tam adıyla Devletlu İsmetlu Handan Valide Sultan Aliyyetu'ş-Şan Hazretleri olarak bilinir. Doğduğunda adı Helen olan Handan Sultan, aslen Rum kökenlidir. Güzelliği nedeniyle o dönemin Manisa sancak beyi olan III. Mehmet'e hediye edilmiştir. Bu vesile ile 1583 yılında Osmanlı haremi'ne girmeyi başarmıştır. Bilindiği üzere, III. Mehmet'in annesi Safiye Sultan ve ilk eşi Halime Sultan arasındaki anlaşmazlıklar nedeniyle Handan Sultan'ı III. Mehmet'e bizzat sunan Safiye Sultan olmuştur. Hareme girer girmez III. Mehmet'in eşi olan Handan Sultan, III. Mehmet'in üçüncü eşidir. Diğer yabancı kökenli Osmanlı sultanları gibi, Handan Sultan'ın adı da sonradan konulmuştur. Güler yüzlülüğü ile bilinen Handan Sultan'ın ismi, onun bu özelliğinden gelir.

18 Nisan 1590 tarihinde oğlu Padişah I. Ahmed'i dünyaya getirmiştir. O zamandan beri I. Ahmed'in her şeyiyle ilgilenmiş ve oğlu için taht hayalleri kurmuştur. Baş haseki olmaması sebebiyle talihsizlikler yaşayan Handan Sultan, baş haseki olan Halime Sultan'ın oğlu Şehzade Mahmud'un tahtta gözü olduğunu düşünmüş ve bu durumun aleyhine birçok faaliyette bulunmuştur. Şehzade Mahmud'un rakibi olabilecek tek erkek evladı Şehzade Ahmed olduğundan, anne Handan Sultan ve babaanne Safiye Sultan, Halime Sultan'ın oğlu Şehzade Mahmud'a karşı sürekli bir iş birliği içinde olmuşlardır.

Çocuk yaşta tahta geçen oğlunun ilk iki yılında çok etkili bir rol oynamış ve önemli kararlar alınırken söz sahibi olmuştur. Artık Valide Sultan olan Handan Sultan, hayatı boyunca oğlunu korumaya çalışmıştır. Bunun için kendince birçok önlem almış ve uygulamıştır. Güçlenir güçlenmez sarayda farklı faaliyetlerde bulunan Handan Sultan, Safiye Sultan'ı ve beraberinde tüm yakınlarını da saraydan uzaklaştırmıştır. Ancak Sultan Ahmed, daha sancağa çıkmadan tahta çıktığı için ve Safiye Sultan da bütün alayıyla beraber saraydan uzaklaştırıldığı için saray iyice boş kalmıştır. Bu durum üzerine Handan Sultan, devlet üzerinde daha da etkili bir rol oynamaya başlamıştır.

Bir yönetici kademe oluşturmuş ve bu kademe ilk yıllarda etkili bir siyaset yürütmüştür. Bu kademede yer alan önemli isimlerden biri de El-Hac Mustafa'dır. Handan Sultan, padişahı tesiri altına alan devlet adamlarıyla devleti idare etmeye çalışmıştır. Hatta bazı tarih raporlarına göre padişaha ve emrinde yer alan paşalara olan ulaşımında Handan Sultan aracılığıyla olduğu bilinmektedir. Ancak doğrudan siyasetle ilgilenmemiş, kendini geri planda tutmuş ve genellikle hayır işleriyle ilgilenmiştir.

Handan Sultan ne yazık ki oğlunun saltanatı sırasında uzun süre yaşayamamıştır. Miladi takvime göre 12 Kasım 1605 yılında genç yaşta vefat etmiştir. Cenazesi Ayasofya Camii'nde tüm devlet erkânının katılımıyla kılınan namazın ardından III. Mehmed'in türbesine defnedilmiştir. Handan Sultan, her ne kadar etkin roller oynasa da, hiçbir zaman kayınvalidesi Safiye Sultan ve gelini Kösem Sultan kadar güçlü olamamıştır.