Rodos, Ege Denizi'nde bulunan on iki adanın en büyüğüdür ve Anadolu'ya en yakın konumda yer almaktadır. Tarih boyunca Araplar, Bizanslılar, Saint Jean Şövalyeleri gibi çeşitli ulusların egemenliğinde kalmıştır. 1308 yılında Saint Jean Şövalyeleri, Filistin bölgesinden gelip adaya yerleşmiş ve Rodos, Hristiyanlığın doğudaki en önemli merkezi ve karakolu haline gelmiştir. Osmanlılar döneminde ise İzmir'deki kalesi nedeniyle şövalyeler burada kalabilmiştir. Timur döneminde kalelerin yıkılmasıyla, şövalyeler adayı terk etmek zorunda kalmıştır. Fetret dönemindeki şartlar gereği Çelebi Mehmet, şövalyelerin İzmir'de hak iddiasında bulunmalarını engellemek için Bodrum Kalesi'ni kendilerine vermiştir.

Rodos Adası'nın fethedilmesi için, Fatih Sultan Mehmet döneminde üç defa sefer düzenlenmiş ancak başarılı olunamamıştır. Kanuni Sultan Süleyman döneminde adanın fethi daha fazla önem kazanmıştır. Bunun sebebi, Yavuz Sultan Selim tarafından fethedilmiş olan Mısır'ın yeniden teşkilatlandırılması ve bölgenin ekonomik açıdan önem kazanmasıdır. Ada fethedilerek İstanbul-Mısır arasında yapılan deniz ticaretinin güvenli bir şekilde gerçekleşmesi sağlanmalıydı. Şövalyeler, güçlü donanmalarıyla hem hac kafilelerine hem de Akdeniz'deki Türk ve Müslüman gemilerine zarar veriyordu.

Kanuni Sultan Süleyman, Belgrad'ın fethinden sonra Avrupa'nın iç işleriyle uğraşmasını fırsat bilerek Rodos'un fethi için hazırlıklara başladı. Ayrıca Canberdi Gazali isyanında şövalyelerin asileri desteklemesi de bu kararda etkili oldu. Kanuni'nin bu düşüncesini öğrenen şövalyelerin başı olan Vilye Lil Adam, şövalyeleri toplayarak hazırlıklara başladı. Rodos seferinin serdarlığına ise ikinci vezir Mustafa Paşa tayin edilmiştir. 400 nakliye gemisi ve 300 harp gemisiyle güçlendirilen donanmanın idaresine Barbaros Hayreddin Paşa'nın yanında yetişmiş olan amiral Kurdoğlu Muslihiddin Reis verilmiştir. Donanma-yı Hümayun, İstanbul'dan 4 Haziran 1522 yılında hareket etmiştir. Kanuni bundan on gün sonra yüz bin kişilik kara ordusuyla yola çıkmıştır. Bu sefere Sadrazam Piri Mehmet Paşa'nın amcası Şeyhülislam Zenbilli Ali Cemali Efendi de iştirak etmiştir. Donanma yirmi gün kadar sonra Rodos'a gelerek, adaya asker çıkarıp hazırlıklara başlamıştır. Avrupa'dan gelecek yardım gemilerine önlem için, limana muhafaza gemileri yerleştirilmiştir. Karaya Öküzburnu mevkiinden asker çıkarılmıştır. Şehrin etrafına metrisler kazılarak, buralara muhasara topları yerleştirilmiştir. Kanuni, 28 Temmuz günü Rodos'a çıkmış, şövalyelere teslim olmaları konusunda teklifte bulunmuştur. Bu reddedilince muhasara başlamıştır. Kale sekiz farklı dil konuşan değişik milletten askerlerle savunulmuştur. Beş ay süren direnişten sonra, Rodos Kalesi 20 Aralık 1522 tarihinde teslim olmuştur.

Muhasarada Osmanlı ordusu yirmi binden fazla şehit vermiştir. Şartlar arasında şövalyelerin top ve silah dışında eşyalarını alarak on gün içinde Rodos'tan ayrılması, ellerindeki Müslümanları serbest bırakması ve bu süreçte şehirde bulunan istihkamların yeniçeriler tarafından güven altına alınmasına, asıl kuvvetlerin iki km uzaklıkta beklemesi vardır. Kalenin boşaltılmasından sonra, şövalyeler Üstad-ı Azam gemileriyle adayı terk etmiştir. Rodos Kalesiyle birlikte, on iki ada ve Bodrum Osmanlı Devleti'ne bırakılmıştır. Şövalyeler Rodos'tan ayrıldıktan sonra Trablusgarp ve Malta'ya yerleşerek, Hristiyanlık için çalışmalarına buralarda devam etmişlerdir. Kanuni Sultan Süleyman, 29 Aralık günü şehre girerek, kaleyi gezmiştir. 2 Ocak'ta camiye çevrilen Saint Jean Kilisesi'nde namına okunan hutbeyi dinlemiş, Cuma namazını kılmıştır. Bu yıldan sonra Rodos, 400 yıldan fazla Osmanlı egemenliğinde kalmıştır. Diğer adalarla birlikte Rodos, Trablusgarp savaşlarında 1912 yılında İtalyanlar tarafından işgal edilmiştir. İkinci Dünya Savaşı'nda Rodos'un Yunanlıların eline geçmesine engel olunamamıştır.