II. Murat, Aydınoğulları ve Menteşeoğulları Beyliklerine son vererek Osmanlı Devleti'ne katmıştır. Bu başarı, Anadolu'daki siyasi birliği sağlama yolunda önemli bir adımdı. Ancak Karaman Beyliği ile olan mücadele yeniden başladı. II. Murat, Karamanlılarla yaptığı savaşı kazandı.

1425 yılında Venedik ile savaş başladı. Almanya ve Macaristan da Venedik'in yanında Osmanlılara karşı savaşa katıldı. II. Murat, 13 Mart 1430'da Selanik'i fethetti. Bu dönemde Osmanlılar, üç büyük Avrupa devletiyle mücadele ederken, Karamanoğlu İbrahim Bey Osmanlıları arkadan vurdu. II. Murat bu sırada Tuna'nın kuzeyinde savaşmaktaydı. Karamanlılar, Hamid İli'ne (Isparta) girdiler.

II. Murat, 1439 yılında Belgrat'ı kuşattı ancak bu kaleyi Macarlardan alamadı. Ancak, Bosna Osmanlı hakimiyetine girdi.

II. Murat, 12 Temmuz 1444'te Segedin Antlaşması'nı imzalayarak Macaristan ile barış yaptı. Aynı günlerde Karamanoğlu ile de barış sağladıktan sonra tahtan çekildi ve yerini oğlu II. Mehmet (Fatih) aldı. Ancak, çocuk yaşta bir hükümdarın tahta çıkması Avrupa'yı ümitlendirdi ve Osmanlılara karşı beşinci bir Haçlı seferi hazırlıkları başladı.

Haçlılar, Varna'ya doğru Osmanlı topraklarında ilerlemeye başladılar. Edirne'de toplanan saltanat şurası, Sultan II. Murat'ın yeniden tahta geçmesi için Manisa'dan çağırılmasına karar verdi. II. Murat, ilk daveti reddetti ancak oğlu II. Mehmet'in mektubu üzerine Manisa'dan Edirne'ye hareket etti. Sultan Murat, 40.000 kişilik seçkin bir orduyla Balkan dağlarını aşarak Tuna'ya yaklaştı ve Haçlıları Varna yakınlarında karşıladı. 10 Kasım 1444'te başlayan savaşta Osmanlı ordusu büyük bir zafer kazandı ve Haçlı ordusu yok edildi.

Sultan Murat, 1439-1440 yıllarında ilk Mora seferini yaptı. 1446 yılında ikinci bir sefer düzenledi. Atina'ya geldi, Korintos Kalesi'ni aldı ve Mora'nın merkezi Patras'ı ele geçirdi. Ertesi yıl Arnavutluk seferine çıktı ve bu sefere oğlu II. Mehmet de katıldı.

Varna zaferinden on yıl sonra Haçlılar, şanslarını yeniden denemek istediler. Hunyadi Yanoş, Haçlı ordusunun başına geçti. Bu defaki Haçlı ordusuna Macaristan, Almanya, Polonya, Sicilya, Moldavya ve yeniden ayaklanan Eflâk katıldı. 100.000 asker toplandı. Karamanoğlu İbrahim Bey'in gönderdiği alayla birlikte Sultan II. Murat, düşmanla Kosova'da karşılaştı. Oğlu II. Mehmet de yanındaydı. 17, 18 ve 19 Ekim 1448 tarihlerinde üç gün süren savaş sonucunda Haçlı ordusu büyük bir yenilgiye uğradı.

II. Murat, 3 Şubat 1451 sabahı Edirne Sarayı'nda vefat etti. Türbesi, Bursa'da Muradiye Camii bitişiğindedir. Sultan Murat, bilgin, şair ve musikişinastı. Sanat ve ilmi tam olarak korudu ve oğlu zamanında gelişen rönesansın gerçek koruyucusu oldu.